HER2阳性乳腺癌靶向治疗新进展

HER2阳性乳腺癌靶向治疗新进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：近五年来，新的靶向治疗和联合治疗方法应运而生，起初是联合应用拉帕提尼及化疗，拉帕提尼是一种针对HER2及表皮生长因子受体(EGFR)的双重酪氨酸激酶抑制剂。 1998年，人单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）成为治疗女性人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的巨大转折。曲妥珠单抗联合标准化疗，不仅显著提高了转移癌患者的无病生存率，还创造了转移性乳腺癌治疗上的空前生存优势。曲妥珠单抗很快成为治疗标准，引领了多项相关试验。试验将这一靶向药物加入到对激素治疗明显耐药的浸润癌的辅助治疗中。自此以后，曲妥珠单抗就一直展现出对患者的良好效果，但是耐药性仍会发生：转移癌患者的中位生存期为25个月，但25%的患者会出现病情反复，这表明我们急需新的或是能更精确抗HER2的治疗药物。来自纽约大学朗格尼医学中心的副教授KomalJh eri总结了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的新进展，详情如下： 抗HER2的新策略 所以，我们要做些什么？好消息是，随着临床试验的良好结果，对于我们能为患者提供什么又迅速有了新的展望。近五年来，新的靶向治疗和联合治疗方法应运而生，起初是联合应用拉帕提尼及化疗，拉帕提尼是一种针对HER2及表皮生长因子受体(EGFR)的双重酪氨酸激酶抑制剂。最近，帕妥珠单抗，一种HER二聚作用抑制剂，在2012年得到许可成为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一线药物。这一决定以国际CLEOPATRA试验的三期临床结果为依据，综合了250个医疗中心的800位患者。2011年5月，这一试验的初步分析结果显示，与安慰剂/曲妥珠单抗/多西他赛治疗组相比，以多西他赛/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗作为一线治疗的患者其无进展生存率得到改善，其总生存率也有改善的趋势。 2014年马德里ESMO会议上，CLEOPATRA的研究者报告了OS的最新结果。在中位时间为50个月（从0个月到70个月）的随访期间，安慰剂组的OS中值为40.8个月，帕妥珠单抗组的OS中值为56.5个月，二者相差了15.7个月。在一线治疗中OS为56.5个月，这一效果是空前的，其证明了联合帕妥珠单抗这一治疗方案的价值。帕妥珠单抗也迅速得到批准应用于新辅助治疗，APHINITY试验正在对辅助治疗中，联合应用一年帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的治 果进行评估。 抗体-药物偶联 研究的另一成果在于开辟了抗体-药物偶联这一新领域，纽约大学医学中心的劳拉和艾萨克波尔马特癌症中心认为抗体药物偶联的发展将具有积极意义。抗体-药物偶联是一种新的分子形式即一个抗癌药物分子以化学方式连接上一个单克隆抗体。这种药物设计使单克隆抗体能够直达 细胞，在正常细胞免受攻击的同时，加强了单克隆抗体的细胞毒性作用。此外，我们相信，这种偶联形式将产生协同作用，即加强了化疗药物的敏感性及其治疗作用。 T-DM1（曲妥珠单抗，emtansine）就是一种新型的抗体-药物偶联。T-DM1的一部分为单克隆抗体（曲妥珠单抗），一部分为细胞毒性抗微管药物(DM1)，其将在靶细胞内被释放。在2013年，FDA已批准T-DM1用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗，这类患者应用T-DM1治疗的条件是其先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，或是在局部进展性或转移性乳腺癌的治疗中出现病情进展，或是其在疾病早期阶段进行6个月的曲妥珠单抗辅助治疗。T-DM1相关性研究其前景是十分光明的，在波尔马特癌症中心，我们小组已对T-DM1与其他靶向药物的联用进行了研究，以求克服曲妥珠单抗在治疗转移癌时发生的耐药，从而进一步改善耐药患者的治疗结局。目前，HER2耐药最具特点的发生机制为PI3K/AKT/mTOR作用通路的超活化。我们有一个设想即在用T-DM1阻断HER2的同时，应用依维莫司，一种mTOR阻断剂来阻断PI3K/AKT/mTOR通路，这将会是更加安全并有效的，所以我们将计划开展关于联合应用T-DM1和依维莫司的Ib期临床试验。 要明确的是，在这项以我作为主要研究人员的临床试验中，我们的长期目标是辨认出那些最可能受益的患者。为了达到这个目标，我们已计划进行 活检，以更加深入地理解假定的靶点及联合应用T-DM1和依维莫司后出现应答及耐药的分子基础。我们预计这项试验将在2014年底开展。凭借丰富的专业知识，我被推选为创新性国家癌症研究所MATCH（治疗选择的分子分析）试验的主要国家临床试验研究员，重点负责T-DM1/HER2扩大试验组。 热休克蛋白 在波尔马特癌症中心，应用了热休克蛋白的治疗方法也处于积极探索阶段。在正常条件下，热休克蛋白可保护细胞内维持稳态的分子。然而，在癌症患者体内，高于正常水平的热休克蛋白会允许 细胞进行生长和增殖。 我的研究小组主要致力于热休克蛋白HSP90抑制剂的研究，以求耗尽细胞内过量的热休克蛋白，这些蛋白很多都是对 的发生进展起着重要作用的癌基因产物。尤其是HER2，HER2是最敏感的HSP90客户蛋白之一，临床预实验数据证明当HSP90抑制剂与细胞毒性化疗药物联合应用时， 将对治疗药物更加敏感。作为新型HSP90抑制剂ganetespibI期临床试验的主要研究成员，我们小组与ShanuModi博士领导的纪念斯隆凯特林研究小组一起研究了ganetespib联合紫杉醇和曲妥珠单抗对进展性或转移性HER2阳性乳腺癌的治 果。确定ganetespib是一种安全并可耐受的HSP90抑制剂是开展这项三药联合治疗方案II期临床试验的第一步，这项试验将会为HSP90抑制剂获得许可用于HER2阳性进展期乳腺癌的治疗提供一条途径。 其他酪氨酸激酶抑制剂 我还作为合作研究者与来自达纳法博癌症中心的NancyU.Lin（医学博士）一同加入了一项I/II临床试验，旨在研究小分子激酶抑制剂KD019和曲妥珠单抗联合治疗方案对女性转移癌患者的治 果。KD019是一种口服药物，其作用于4条不同的通路，包括HER2阳性乳腺癌的生长通路。临床预试验表明KD019可以穿透血脑屏障。其在患者全身及大脑中都表现出良好的安全性、可耐受性及有效性，这将使女性脑转移癌患者得到更好的治疗。总之，这些试验不仅加强了我们对HER2阳性乳腺癌生物学行为的了解，也为我们的患者提供了一批新的靶向治疗药物，或许这些药物很快就会出现在制药公司的生产线中。