原创编译转移性乳腺癌的精准医学局限及解决方案

【原创编译】转移性乳腺癌的精准医学：局限及解决方案！ [标签:url] [标签:科室] 摘要：由基因组研究驱动的对于转移性乳腺癌(MBC)的精准医疗前景非常诱人，但目前尚无证据表明能够提高患者的获益，主要原因在于面临科学上和运用上的的一系列问题，最大的问题在于除了ER,ERBB2，PIK3CA和AKI,尚未发现特异性的驱动因素。 核心观点 1.现有研究数据描绘了乳腺癌基因组的蓝图，强化了疾病由基因组改变驱动的观点； 2.至今在乳腺癌中仅少数驱动基因鉴定有效,如ESR1，ERBB2，PIK3CA和ATK1； 3.驱动基因的鉴定，抗性克隆的特性，DNA修复损伤的鉴别和免疫抑制的机制是基因组研究在个体化医疗中的潜在价值点； 4.乳腺癌治疗精准医疗的发展面临如下挑战：靶点分子改变的低频率，高通量技术应用的可行性和靶向治疗的有效性 摘要 开展对转移性乳腺癌管理的精准医疗是很有吸引力的课题，然而，关键的科学和服务上的挑战妨碍了在临床上开展应用。如何鉴定驱动突变发生的原因仍然是最大的挑战，除了ER,HER2,PIK3CA和AKI1之外，尚无有效的乳腺癌致癌基因突变存在。生物信息学工具的发展有助于鉴定驱动突变、评估通路激活。诸如ESR1突变导致再次耐药发生，给后期的内分泌治疗带来挑战。Ultra深度测序和ctDNA的监控有助于潜在耐药的遗传因素的早期检测，便于及时开展联合治疗。除了科学上的挑战，应用层面上的挑战也是开展精准医疗的主要局限，譬如，大多数候选者基因改变的低发生率不便于开展随机化的临床试验，需要筛选的患者的数量增大。本文我们主要讨论这些局限和相应的解决方法，包括成比例放大筛选患者的数量便于基因组改变的鉴定，基因组改变的的聚类分析和个体化医疗试验的开展。 背景 针对乳腺癌患者ER和HER2治疗靶点的研究对患者带来了治疗上的收益，也带来了分级医疗发展的巨大机会。而且，过去几年， 基因组研究的进展也强化了多样的基因组改变驱动 发生的观点。 诸如癌症和 基因图谱计划(TCGA)，国际癌症基因组协会(ICGC)等国际组织开始启动相关研究，二代测序(NGS)技术的应用开始描绘早期乳腺癌基因组的蓝图。这些研究已经揭示了单个乳腺 包含多个有不同分子改变驱动的亚群，进一步表明 应该依据其个体分子图谱来进行针对性的治疗。 尽管个体化医疗有令人激动的潜力，但是目前仅有ER和HER2两个靶向分子改变可有确证的预测和预后评价意义，其他的靶向治疗，譬如mTOR和CDK4/6抑制剂在亚人群中证明的其有效性，但尚未发现预测性的生物标志分子。本文我们主要讨论基因组对于提高转移性乳腺癌(MBC)管理水平的潜力，探讨在在临床上大范围开展精准医疗需要克服的挑战，最值得注意的是，这些挑战与此类 的细胞的复杂 息相关。 乳腺癌基因组 以二代测序等技术为代表的高通量检测技术对乳腺癌基因组的蓝图进行的描绘，主要适用于靶向治疗的基因组改变如下表所示： 表1： 精准医疗工具 1.免疫组化(Immunohisochemistry):依据特定的分子标志物存在，如ER和HER2对乳腺癌患者进行分级，从而进行个体化的治疗； 2.荧光原位杂交(FISH)：对分子拷贝数进行定量，如ERBB2扩增，FGFR和CCND等定量； 3.多基因分析试验(Multigeneassays):基因表达进行定量。RT-PCR(OncotypeDX?),DNAarray(Mammaprint?),NanoStringtechnologies(ProsignaTM)等用于早期乳腺癌患者的分级，如对复发风险的评估。 4.比较基因组杂交(CGH)和单核苷酸多态性(SNP)分析：在大约70%的乳腺癌患者应用，鉴别基因缺失，扩增，丢失等，主要包括：FGFR1，CCND1,ERBB2,EGFR,MDM2,AKT3扩增，PTEN缺失等 5.二代测序技术(NGS)：检测多克隆显性突变，深度测序检测微小的亚克隆改变，指导靶向治疗的可能的潜在抗性。 6.全外显子组测序(WES)：检测DNA修复损伤后的基因组瘢痕，指导PARP抑制剂应用的预测性生物标志； 7.其他新的技术应用：RNA-seg,ctDNA检测(比较流行，非侵入性的检测);正在开发中的技术(TheranositcHealth’sTheraLinkassay),主要用于鉴定 组织蛋白磷酸化水平等。 恶性乳腺癌基因组 就转移性乳腺癌的研究而言，基因组研究有助于提高患者预后的四个潜在应用是可行的，主要表现为：第一，致癌驱动基因的鉴定；第二，对于晚期乳腺癌出现再次抗性的基因组的改变；第三，致死性乳腺癌基因组用于DNA修复损伤的鉴定；第四，高通量测序技术用于个体化患者免疫逃逸机制的鉴别。 图1：基因组在转移性乳腺癌个体化治疗中的应用，1.除了ERERBB2PIK3CAAKT1，新的基因驱动因素的鉴定；2.针对抗性克隆的分子改变的特征的应用；3.DNA修复损伤的鉴定可能影响治疗决策；4. 细胞导致的免疫抑制机制的特点.(MBC,转移性乳腺癌) 精准医疗的局限性 尽管高通量技术及在 中的应用取得了持续的进展，但对于转移性乳腺癌临床上的个体化应用,仍然面临几大挑战，最重要的局限和可能的解决方案归纳如下，大致可以分为科学性的挑战和应用操作层面的挑战： 精准医疗在转移性乳腺癌(MBC)中的局限和解决方案；几类局限性和可能解决方案如上图所示。某些局限于 样本和分子谱相关，某些与驱动基因组改变相关，潜在的驱动因素鉴定，如何选择靶向治疗面临挑战，包括合适治疗方案的可行性和基于基因组改变的药品研发。可能的解决途径也列入上图.(ctDNA,循环 DNA；L，局限性；MBC,转移性乳腺癌；S，解决方案) 乳腺癌精准医疗的局限及解决方案 转移性乳腺癌多基因谱的临床应用: 在乳腺癌的相关研究中，分级医疗仍然占据支配地位，从长远来看，操作性是有疑问的；随着生物技术的发展和应用和微小的基因组改变的发现，一种更适合患者的精准医学模式开始摆在患者的面前。 目前主要进行的试验如下所示： 1.SAFIR02试验：比较维持化疗和依据个体化的基因组图谱来进行靶向治疗的效果差别； 2.NCI-MPACT试验：不同 类型个体化医疗的效果 3.WITHER试验：对无DNA改变的患者测试基因表达谱，与正常人群进行比较，鉴定可能的 治疗靶点等 乳腺癌精准医疗面临的挑战： 转移性乳腺癌精准医学的发展途径，目前主要有两种方式对晚期乳腺癌患者实行个体化的治疗。A:分级医疗：依据 样本中单个分子的改变，然后选择靶向性的治疗药物，如果分子无变异，可能倾向于选择其他的靶向治疗，这种方法的局限主要在于大多数基因组的突变频率很低；B：个体化医疗：基于高通量基因组的测序来确定药物对由基因组的改变的效果，同时开展临床试验来归类的一类患者治疗的 ,这种方法面临的挑战是如何确定标准组。缩写：inh，抑制剂；MBC，转移性乳腺癌。 如何克服分级医疗模式带来的挑战；可能的解决方案主要包括：采用非侵入性和更合适的方法，诸如ctDNA，大规模的国际合作等增大筛选量；新的临床前模型的开发；药物开发中预设模型的应用以期获得有效的生物标志物并确定药物生物效应；基于在预后较差患者的稀有基因组片段开展II期临床试验的药物许可 结语 由基因组研究驱动的对于转移性乳腺癌(MBC)的精准医疗前景非常诱人，但目前尚无证据表明能够提高患者的获益，主要原因在于面临科学上和运用上的的一系列问题，最大的问题在于除了ER,ERBB2，PIK3CA和AKI,尚未发现特异性的驱动因素。在未来有望建立乳腺癌相关的基因目录和对相关通路激活的评估，从而有利于特异性驱动因素的鉴定。 基因组的特点和蛋白激活网络将促进联合治疗的开展，优化治疗的效果。最后，面临的挑战和问题仍然需要解决，从分级医疗转移到个体化医疗将有助于提高患者的健康管理水平。