ESMO早期肺癌治疗新观点

ESMO早期肺癌治疗新观点 [标签:url] [标签:科室] 摘要：对于可切除 患者，淋巴结转移是重要预后因素之一。淋巴结清扫与患者生存改善的相关性已在多个 中得以证明，如美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议在胃癌和结直肠癌中应分别至少检查15或12个淋巴结。然而，在非小细胞肺癌(NSCLC)中手术期间淋巴结检获总数对分期和总生存的影响仍有争议。 该研究对691例患者(2009～2011)进行验证，所有患者确保接受全身淋巴结清扫，淋巴结数量与5年总生存(OS)期正相关性得到确认。同时，也确认至少检获14个淋巴结患者的无进展生存(DFS)期更好(P=0.003)，研究发现14个淋巴结作为截点分析时发现最大的生存差异(χ2=27.2)。线性回归结果显示，随着检测淋巴结数量的增加，TNM分期成比例升高(P＜0.001)。对组织学类型、T分期、N分期及组织分化程度进行亚组发现，检查≥14个淋巴结患者的生存获益在大部分亚组中一致。 结论认为，对于接受根治性切除的NSCLC患者，淋巴结检获越多，OS越好，分期越精确。推荐至少检获14个淋巴结以对疾病进行准确分期，并改善患者生存期。然而，应进一步评估对部分低复发风险患者的淋巴结检测程度，如细支气管肺泡，T1期疾病和中度/良好分化 。 吉西他滨顺铂与吉西他滨卡铂 该研究是基于一项随机Ⅱ期、顺铂联合吉西他滨(GP)对比卡铂联合吉西他滨(GC)治疗NSCLC完全切除患者的研究(HOT0703)，评估了吉西他滨含铂方案应用术后辅助化疗的 和安全性，为后续Ⅲ期研究挑选合适的联合铂类方案提供参考。 102例术后ⅠB～ⅢA期NSCLC，以1：1比例入选GP或GC，主要研究终点为2年DFS。研究表明，GP/GC组3级以上粒细胞减少分别达69.0%和77.9%，3级以上血小板减少分别达33%和43%，治疗相关死亡率为2%，差异均无统计学意义。2年OS、2年DFS、3年DFS、4年DFS差异均无统计学意义，其中2年DFS中GC组有更好的DFS，但差异也无统计学意义。而治疗顺应性(剂量强度)方面，GP组87.6%，GC组77.9%，P＜0.005，差异具有统计学意义。 结论认为，GP或GC都是早期术后辅助可行、耐受性好的治疗方案。尽管DFS差异无统计学意义，但数据似乎提示吉西他滨卡铂更有优势，需进一步评估。 分子标志物与分子靶向治疗 中国肺腺癌EGFR突变与3年DFS情况(ICAN研究) 该研究入组患者(n=568)年龄≥18岁，病理确诊为肺腺癌，经完全手术切除治疗，并且将表皮生长因子受体(EGFR)突变作为常规检测。收集患者信息包括EGFR突变状态、疾病信息并随访至术后3年的临床结果。其主要终点为EGFR突变状态，次要终点为辅助治疗方案、临床结果(DFS)和复发风险因子。 研究表明，全组3年DFS为58.8%。亚组分析显示，EGFR突变和野生型3年DFS分别为65.6%和56.8%(P=0.0347)，差异具有统计学意义。术后病理分期与3年DFS显著相关(P＜0.001)。其中Ⅰ期3年DFS率75.5%，Ⅱ期51.3%，Ⅲ期40.1%，Ⅳ期48.2%。 中国肺腺癌可手术患者EGFR突变率为55.1%，3年DFS率为58.8%。EGFR突变患者3年DFS优于EGFR野生型患者。术后病理分期与3年DFS显著相关，而年龄、吸烟与3年DFS无显著性相关。但本研究也存在局限性：(1)为非干预性、非随机研究；(2)术后病理分期中Ⅰ期占51.2%，未知占13.4%；(3)入组患者复发谱未知。 厄洛替尼应用EGFRIHC+和/或FISH+NSCLC(RADIANT研究) 研究对象为ⅠB～ⅢA期的手术完全切除的NSCLC(n=973)，通过免疫组化(IHC)和/或FISH检测其 样本EGFR表达，无辅助化疗或最多进行4周期含铂双药方案辅助化疗，随机分层因素为病理类型、分期、前期辅助化疗、EGFRFISH状态，吸烟史、国家等，按照2∶1比例分为厄洛替尼组(n=623，厄洛替尼150mg/d，2年治疗期)和安慰剂组(n=350)。使用影像学评估病情，治疗过程中每3个月一次，长期随访过程中，每年1次。 EGFRM+亚组统计中，厄洛替尼组DFS存在获益，差异具有统计学意义。RADIANT研究敏感突变亚组分析，EGFRM+n=161，其中厄洛替尼组102例，安慰剂59例，EGFR野生型(EGFRWT)n=703，其中厄洛替尼组458例，安慰剂组245例。在基线特征方面，EGFR突变组与野生组相比，亚裔、女性、不吸烟、腺癌、EGFRFISH+中更多。另外， ＜40mm的比例较高(70%与49%)，但 分期较晚的比例也更多。EGFRM+亚组不同分期DFS差异均无统计学意义，但ⅠB期、Ⅱ期厄洛替尼治疗组都有DFS延长的趋势。EGFRM+的预后判断价值方面，EGFRM+患者DFS劣于EGFRWT患者(28.5个月与55.1个月)，但差异无统计学意义(HR=1.28，P=0.2258)。校正基线变量后[调整因素包括：分期(ⅠB、Ⅱ和ⅢA)，既往是否接受辅助化疗、 大小、性别、年龄和吸烟状态]，结果相似(HR=1.20；95%CI为0.72～1.99)。 常见突变DFS分析中，19DEL及L858R突变亚组DFS差异均无统计学意义，但厄洛替尼组存在获益趋势。罕见突变DFS分析中差异无统计学意义。厄洛替尼在EGFR突变亚组的辅助治疗，尚需进一步研究。 EGFRM+亚组分析提示，厄洛替尼治疗DFS有获益趋势，绝对值差别大，在不同分期和亚型结果一致；但由于统计学方法的问题，此结果无统计学意义。安慰剂组分析显示，EGFR突变患者预后(DFS)更差。由于回顾性分析样本量的限制，EGFR突变及各种亚型对预后的影响需要前瞻性研究确认。 免疫靶向 重组黑色素瘤相关抗原3+AS15应用MAGE-A3+NSCLC(MAGRIT) 该研究为一项双盲随机安慰剂对照Ⅲ期研究，评估了重组黑色素瘤相关抗原3(recMAGE-A3)+AS15 免疫辅助疗法应用于已切除且MAGE-A3阳性NSCLC患者 (MAGRIT)。 MAGE-A3是一种 特异性抗原，在正常细胞中没有表达(除外睾丸和胎盘)，MAGE-A3在多个 类型中有表达，包括NSCLC。MAGE-A3 免疫疗法(MAGE-A3CI)源自一种重组蛋白，与免疫增强剂结合给药，在晚期转移性黑色素瘤中有活性，在完全切除的182例MAGE-A3阳性ⅠB～Ⅱ期NSCLC的双盲安慰剂对照Ⅱ期研究中，可降低肺癌复发相对风险25%且耐受性良好。在转移性黑色素瘤中发现预测性基因标签，并在早期NSCLC中得到验证。 该研究为NSCLC领域最大的治疗性研究，是第一次在早期NSCLC中进行免疫辅助治疗的研究。不论是在总人群，还是在接受辅助化疗的人群中，对比安慰剂，MAGE-A3CI辅助治疗没有延长DFS期。但MAGE-A3CI耐受非常好，不良事件主要是1～2级，治疗相关性3级以上不良反应(AE)发生率低，仅为3%，严重不良反应为2%，治疗相关潜在免疫介导疾病发生率小于1%。MAGE-A3CI治疗发生率10%以上的不良反应为：发热(35%)、注射部位疼痛(31%)、注射部位反应(18%)、疲乏(16%)、疼痛(16%)、流感样病例(13%)及肌痛(12%)。 （实习编辑：庄智伟）